Składa się ze starej części klasztornej i świątyni oraz nowego kościoła Matki Bożej Łaskawej (Santa Maria delle Grazie) konsekrowanego w 1959 roku.

Po kanonizacji Ojca Pio, kiedy niewielki klasztor w San Giovanni Rotondo stał się jednym z najliczniej odwiedzanych sanktuariów świata, wybudowano dysponujący odpowiednią przestrzenią nowy kompleks zabudowań sanktuaryjnych. Jego uroczyste otwarcie nastąpiło 1 lipca 2004 roku.

Nowy kościół pw. Świętego Pio – wybudowany wg projektu jednego z najsłynniejszych współczesnych architektów, Renzo Piano – zadziwia swoją nowoczesną i oryginalną formą. Można nawet mieć wrażenie, że owo estetyczne zauroczenie na początku dominuje w uczuciach pielgrzymów. Jednakże to przejściowy stan, który z czasem mija, ustępując miejsca wyciszeniu i otwarciu się na duchową atmosferę sanktuarium. Kiedy oswoimy się z nowością i  oryginalnością kamiennej konstrukcji, jego mury zaoferują strudzonemu pielgrzymowi ustronne i wyciszone miejsca modlitwy i skupienia, w których może w spokoju serca zanurzyć się w modlitwie, w duchowej obecności Ojca Pio.

Przy sanktuarium działa Dom Ulgi w Cierpieniu, jeden z najnowocześniejszych szpitali w Europie.