San Giovanni Rotondo położone jest w centralnej części szerokiej niecki, 20 km od Monte Sant'Angelo, 567 m n.p.m. Centrum zamieszkałe rozciąga się na wyżynie Pianoro, w połowie drogi między najwyższymi szczytami Gargano – Monte Nero i Monte Calvo. Miejscowość zachowuje do dziś strukturę starożytnego miasteczka górskiego z białymi budynkami pokrytymi charakterystycznymi czerwonymi dachami.

Nie są znane źródła historyczne na temat początków San Giovanni Rotondo, w tradycyjnym przekazie założycielami miasteczka byli Grecy, następcy Diomedesa. Pierwsze zamieszkałe osady wzniesiono w okresie neolitycznym, w epoce żelaza terytorium było odwiedzane przez plemiona Illirików, którzy w przyszłości dali początek plemieniu Daunów. W IV-III w. p.n.e miejscowość została zromanizowana, od wschodu wybudowano świątynię w kształcie rotundy, poświęconą Apollowi i Weście, a potem – bogu Janusowi. Ze względu na kształt nazwano ją La Rotonda.

Po nawróceniu się mieszkańców na chrześcijaństwo świątynia została zburzona a na jej miejscu wybudowano kościół poświęcony św. Janowi Chrzcicielowi.

W okresie normańsko-szwabskim cesarz Fryderyk II ufortyfikował miasto, otaczając je murami i wieżami (było ich około piętnaście), dzięki czemu stało się niezdobytą fortecą. Miasto wyglądało jak zamek. Pielgrzymi przychodzący z Tavollere delle Puglie i kierujący się na Monte Sant'Angelo, by podziwiać grotę, w której pojawił się Archanioł Michał, przemierzali „Świętą Drogę Longobardów”. Po pobycie w sanktuariach Matki Bożej w Stignano i Świętego Mateusza w San Marco in Lamis zatrzymywali się prawie zawsze w San Giovanni Rotondo.

Do San Giovanni Rotondo prowadzą również ślady św. Franciszka z Asyżu, który trafił tam w 1222 roku w drodze powrotnej z Groty św. Michała. Został nawet wybudowany klasztor franciszkanów na via Michele D'Apolito, na rogu via Pietro Giannone, który uległ całkowitemu zniszczeniu.

Niewielka miejscowość zasłynęła tym, że przez ponad 50 lat żył i działał w niej stygmatyk i mistyk – Ojciec Pio.

Jeszcze za jego życia miasteczko stało się tętniącym życiem centrum pielgrzymkowym, a po śmierci Ojca Pio (w 1968 roku) zainteresowanie pielgrzymów wcale nie zmalało. Dziś rocznie odwiedza je ok. 7 milionów osób, co stawia to sanktuarium w rzędzie najliczniej odwiedzanych miejsc kultu świata.